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基因的調控序列——增強子

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基因的調控序列——增強子

發布日期:2019-07-12 作者:成版人app网站下载 點擊:

一、增強子研究涉及的5個基本問題:

1)怎麽找到所有的增強子?

要找到所有的增強子很困難,因為每個細胞類型起作用的增強子都不一樣。增強子的鑒定有如下方法:

①調節因子結合位點;

②組蛋白修飾位點推測方法(H3K4me1和H3K27ac);

③粘合蛋白、RNAPII和mediator(CBP/p300)定位推測方法;

④enhancer RNA方法;

⑤開放染色質區域定位方法;

2)增強子怎麽起作用?

    增強子是通過enhancer loop起作用,涉及到粘合蛋白的輔助作用。增強子可以位於目標基因上遊或者下遊,而且可以位於基因的內含子,而且一個增強子存在調控多個基因的情況;

3)增強子如何影響表達?

     增強子能促進基因更高地表達。近來一些研究結果表明,絕緣子CTCF和粘合蛋白致使enhancer–promoter 互作。通過增強子的定位來影響轉錄複合物。

4)增強子的變異如何影響基因表達?

    大約85%的人類基因組進化保守的序列是非蛋白編碼序列。已經有很多研究證明增強子區域的變異導致了疾病的發生。大約85%的GWAS顯著關聯位點是非編碼區的變異位點。調控序列的變異通常導致比較小的表型變異,與編碼蛋白區域的變異導致的大效應不同。

5)增強子的變化對進化的重要性如何?

   因為一個基因的表達受多個增強子的影響,可能隻影響特定條件下基因的表達,所以增強子是物種進化過程中更合適的素材。


二、增強子研究案例

文獻:The chromatin accessibility landscape of primary human cancers

主要內容:利用ATAC-seq的peaks預測增強子位點

實驗設計:

     23種癌症類型共410個組織樣本的ATAC-seq數據,通過這個群體開放染色質特征數據推導peak與目標基因的關係,再通過CRISPR技術驗證。結合公開的HiChIP和eQTL數據,進一步提高預測增強子的準確度。也利用WGS數據識別增強子的等位變異。

重要結論:

    ⑴ 共獲得562,709個染色質可及性pan-cancer peaks,平均每個癌症類型有105,585個peak (56,125至215,978)。

    ⑵ 65%的pan-cancer peak與之前發現的調控成分存在一致性。ATAC-seq識別得到的調控成分主要富集於增強子和啟動子區域。癌症類型平均有169,822個peaks。

    ⑶ MYC位點顯現染色質可及性的多樣性。通過關聯分析,發現遠端的調控成分可及性與癌症類型存在更強的關聯,而啟動子區域的可及性與癌症類型存在更弱的關聯。

    ⑷ 516,927個pan-cancer distal elements中,有203,260個elements隻在一個類別或一組類別是高度可及性的。這些peak富集得到的motif主要是轉錄因子的motif。DNA甲基化的程度與染色質可及性存在負相關關係。

    ⑸ 通過ATAC-seq數據發現新的癌症亞型。特異癌症亞型的peak可及性與MECOM基因的表達存在高的相關性。

⑹ 通過TF腳印分析識別到motif位點。

⑺ 通過染色質可及性與基因表達的關聯分析,獲得peak與基因的關聯,識別得到81,333個關聯。大多數基因與5個以下的peak有關聯。大多數peak隻與一個基因存在關聯。24%的peak與最近的基因存在關聯。8552個基因存在至少一個關聯peak。

⑻ 通過CRISPRi技術驗證peak-gene的關係。將BCL2基因的關聯peak進行幹擾,發現BCL2基因存在顯著的表達下降。GWAS獲得的關聯SNP落於關聯的peak,則認為該SNP影響peak關聯基因。發現peak-to-gene與eQTL存在顯著的重疊。

⑼ 通過CRISPRi技術發現PDL1基因的調控成分。

⑽ 結合WGS數據尋找致病突變,發現FGD4基因上遊的調控區突變,是actin骨架蛋白和細胞性狀的關鍵調控因子。


案例總結:該研究通過大量樣本的ATAC-seq,獲得染色質可及性在不同樣本類型的分布特征;分析染色質可及性在特定調控區的分布特征;TF腳注的分析,獲得特定轉錄因子的結合特征;染色質可及性與DNA甲基化的關係;基於ATAC-seq數據提供分類學證據;調控區與目標基因關係的分析;發現了關注基因的調控區;


增強子其活性對生長發育、基因表達多樣性、進化及人類疾病發生起到關鍵的調控作用,了解增強子的功能特性不僅有利於理解基因表達的時空特異性,也有助於最終揭示細胞分化、物種進化及非編碼區域變異導致疾病等關鍵的生物學問題。

想必很多小夥伴也在探究增強子的路上,向日葵视频APP下载ioses願與您並肩探究其中的乾坤。


ChIP-seq:利用與活性增強子相關聯的因子或組蛋白修飾進行假定增強子的鑒定, 高分辨率、低噪、高覆蓋率。

ATAC-seq:確定可及的染色質,並獨立於任何給定的轉錄因子來預測增強子。


本文網址:http://www.chinayuwo.com/news/462.html

關鍵詞:增強子,ATAC,ChIP

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